Laboratorij za vede o okolju in življenju

Bilirubin kot zaščitni dejavnik pred razvojem kroničnih degenerativnih bolezni: serumski biomarker in možnosti farmakološke modulacije

Bilirubin je v krvi prisoten v različnih kemijskih oblikah, in sicer konjugiran z glukuronsko kislino (direktni bilirubin), nekonjugiran-vezan na serumski albumin (indirektni bilirubin) in nekonjugiran-nevezan (prosti bilirubin). Bioaktivna oblika je prosti bilirubin, ki se ne meri rutinsko pri kliničnih preiskavah. Šele pred kratkim je bil prosti bilirubin v serumu prvič izmerjen, in sicer na majhnem številu posameznikov. Iz te raziskave je bilo ocenjeno, da je prostega bilirubina v serumu približno 10 nM. Pomembno je poudariti, da lahko nanomolarne koncentracije bilirubina zaščitijo celice pred 10.000-kratnim molskim prebitkom oksidantov. Ta izjemen učinek je moč razložiti s hipotezo, da se bilirubin, ki deluje kot antioksidant, ob prisotnosti prostih radikalov oksidira v biliverdin, nato pa ga reciklira encim biliverdin reduktaza nazaj v molekulo bilirubina. Skratka, bilirubin je močan endogeni antioksidant s protivnetnim in proti-trombotičnim delovanjem. Prav tako je v negativni povezavi s tveganjem za srčno-žilne bolezni, kot so ishemične bolezni srca, hipertenzija, sladkorna bolezen tipa 2, presnovni sindrom, debelost in ostale. Pomembno je, da lahko nekatere pozitivne spremembe načina življenja, kot npr. izguba telesne teže ali prenehanje kajenja, privedejo do značilno višjih celokupnih vrednosti serumskega bilirubina. Mi predpostavljamo, da ima bilirubin potencial kot biomarker za ugotavljanje pred-bolezenskih stanj (pred razvojem kroničnih degenerativnih bolezni) in da je možno serumske vrednosti
bilirubina spreminjati.

V tem projektu bomo na večjem vzorcu zdravih prostovoljcev in prostovoljcev-bolnikov) v serumskih vzorcih določili vse oblike bilirubina, vključno s prostim bilirubinom in prostim biliverdinom. Uvedli bomo nov parameter B/B (razmerje prosti bilirubin/prosti biliverdin) kot potencialni biološki pokazatelj za razvoj in/ali napredovanje kroničnih degenerativnih bolezni, še posebej srčno-žilnih in nevrodegenerativnih, ki vsebujejo v svoji etiologiji oksidativni stres ali kronično vnetje. Prav tako bomo preučili možnosti farmakološke modulacije serumskih vrednosti bilirubina. V in silico (računalniško modeliranje), in vitro (celične kulture) ter in vivo (poskusne živali) poskusih bomo iskali zdravilne učinkovine, ki se vežejo na proteinske tarče, ki so vpletene v bilirubinsko homeostazo.

Cilj projekta je ugotoviti, kako lahko zmerno povišamo serumske vrednosti bilirubina, da
okrepimo njegovo zaščitno delovanje. In sicer bomo preverili sledeče hipoteze:

1. pozitivne spremembe življenjskega sloga (posledica manjše porabe bilirubina zaradi manjšega oksidativnega stresa in manjšega vnetja) – prospektivna raziskava na prostovoljcih, ki se bodo odločili za vsaj eno temeljito spremembo:

  • prenehanje kajenja;
  • izguba prekomerne telesne teže;
  • povečanje telesne aktivnosti;
  • izboljšanje načina prehrane;
  • znižanje psihosocialnega stresa.

2. farmakološke intervencije (povečanje koncentracije bilirubina v serumu): s povečanjem sinteze bilirubina (indukcija biliverdin reduktaze (BVR) in hem oksidaze-1 (HO-1), ki sta odgovorna za sintezo bilirubina), zaviranje privzema v jetrne celice (zaviranje aktivnosti organskih anionskih transporterjev (OATP) in bilitranslokaze (BTL), zaviranja njegove presnove v jetrnih celicah (zaviranje aktivnosti UDPglukuronoziltransferaze (UGT1A1), ali preko izpodrivanja iz albumina (interakcije zdravilne učinkovine z bilirubinom, ki je vezan na albumin). Te raziskave iz področja farmakoloških modulacij bodo potekale v računalniških modelih (in silico), na celičnih kulturah (in vitro) ter živalskih modelih (in vivo). Cilj je ugotoviti nove klinične indikacije za zdravila, ki so že registrirana na trgu z uveljavljenimi varnostnimi profili.

Partnerji ki sodelujejo v projektu: Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta (koordinator); Kemijski inštitut; Univerza na primorskem, Fakulteta za vede o zdravju; Univerza v Novi Gorici.

Trajanje projekta: 01.05.2017 – 30.04.2020

Povezava do uradne spletne strani projekta: Bilirubin