Fakulteta za podiplomski študij

Biokataliza: kemijska fizika encimskih reakcij

Predmet se izvaja v programu:
Podiplomski študijski program Materiali (tretja stopnja)

Cilji in kompetence

Cilj predmeta je študentom podati teoretično znanje o kemijski fiziki biomolekularnih (posebej encimskih) reakcij ter o orodjih molekularne simulacije, s katerimi lahko pojasnimo katalitično funkcijo encimov. Študentje bodo osvojili tudi veščine modeliranja in ga uporabili na izbranem primeru.

Iz primerov uporabe teoretičnih znanj pri načrtovanju novih biomolekul ali materialov z želenimi lastnostmi bodo študentje pomen modeliranja postavili v širši kontekst in ga nemara lahko tudi uporabili pri raziskovalnem delu. S tem bodo pomembno povečali interdisciplinarnost svojih raziskav. Z osvojenimi računskimi veščinami in delom na računalniški gruči pa se jim bo dodatno razširil spekter znanj in kompetenc.

Pogoji za vključitev v delo oz.
za opravljanje študijskih obveznosti

/

Vsebina

(1) Osnove encimske katalize: tipični primeri encimskih reakcij, dve hipotezi o gonilni sili encimske katalize (perorganizirana elektrostatika in dinamični efekti); teorija prehodnega stanja.

(2) Osnove molekularnih simulacij: kvantna kemija (Schrödingerjeva enačba, elektronska struktura, Born-Oppenheimerjava površina, populacijska analiza); molekulska mehanika (empirična polja sil, nevezne interakcije); večnivojsko modeliranje (ab initio QM/MM in QM/MM z empirično valenčno vezjo); molekulska dinamika (integracija gibalnih enačb, vzdrževanje tlaka in temperature, daljnosežna elektrostatika, ekvilibracija & produkcijska faza & analiza); vzorčenje faznega prostora (konformacijski problem, reakcijski fazni prostor, reaktivna polja sil, ansambelska povprečja, računanje proste energije, napredne tehnike vzorčenja).

(3) Aplikacije: analiza električnega polja v encimih; načrtovanje encimov, biomolekul in materialov na podlagi elektrostatike; načrtovanje zdravil; razumevanje patologij povezanih z mutacijami encimov; uporaba encimov kot sredstev za čiščenje okolja in razstrupljanje.

(4) Praktične vaje: osnove HPC/Linuxa; osnovni protokoli kvantne kemije (geometrijska optimizacija, harmonska analiza, analiza porazdelitve naboja, računanje potencialne hiperploskve, optimizacija prehodnega stanja, računanje reakcijske poti, modeliranje solvatacije); osnovni primeri klasičnih in EVB simulacij (ekvilibracija, vzorčenje, računanje profila proste energije, vpliv topila).

(5) Individualno delo: pisni seminar iz izbranih vsebin s področja biokatalize IN/ALI projekt iz modeliranja (opis izbrane reakcije s simulacijskimi metodami). Projekt je lahko prilagojen na študentovo doktorsko tematiko.

Predvideni študijski rezultati

  • Poznavanje fzikalnih osnov encimske katalize.
  • Poznavanje orodij molekularne simulacije in nihove uporabe pri raziskavah ter načrtovanju biomolekul in biološko pomembnih materialov.
  • Osnovne veščine molekulskega modeliranja.
  • Uporaba rezultatov simulacij za razlago katalitičnih in drugih lastnosti biomolekul in biološko pomembnih materialov.
  • Izboljšana raziskovalna komunikacija (pisna in ustna predstavitev projetnega dela).
  • Poznavanje okolja Linux in osnovne veščine dela na računalniški gruči oz. superračunalniku (HPC).

Temeljna literatura in viri

  • A. Warshel, Computer Modeling of Chemical Reactions in Enzymes and Solutions, J. Wiley & Sons, Inc., New York, 1991.
  • J. B. Foresman, Æ Frisch, Exploring Chemistry with Electronic Structure Methods, 3rd ed., Gaussian, Inc.: Wallingford, CT, 2015.
  • Y. Kulkarni, S. C. L. Kamerlin, Computational physical organic chemistry using the empirical valence bond approach, Adv. Phys. Org. Chem. 2019, 53, 69-104.
  • V. V. Welborn, L. Ruiz Pestana, T. Head-Gordon, Computational Optimization of Electric Fields for Better Catalysis Design. Nat. Catal. 2018, 1, 649-655.
  • A. Warshel, R. P. Bora, Perspective: Defining and quantifying the role of dynamics in enzyme catalysis, J. Chem. Phys. 2016, 144, 180901-1-17.
  • G. Jindal et al., Exploring the challenges of computational enzyme design by rebuilding the active site of a dehalogenase, PNAS 2019, 116, 389-394.
  • Drugo študijsko gradivo po presoji nosilca oz. po dogovoru.

Študijsko gradivo bo redno posodobljeno z aktualnimi pregledni članki ter izbranimi spletnimi stranmi iz tematike predmeta, objavljenimi v zadnjih petih letih.

Načini ocenjevanja

Ustni izpit, pisno poročilo o projektu (seminar), predstavitev seminarja in razprava. 40/30/30

Reference nosilca

Janez Mavri je vodja Teoretičnega odseka na Kemijskem inštitutu, obenem pa vodi tudi Laboratorij za računsko biokemijo in načrtovanje učinkovin ter programsko skupino »Molekulske simulacije, bioinformatika in načrtovanje zdravilnih učinkovin« pri ARRS. Osrednji del raziskovalne dejavnosti dr. Mavrija predstavljajo biomolekularne simulacije delovanja encimov in receptorjev, pri čemer se osredotoča zlasti na monoaminergični sistem in presnovo živčnih prenašalcev dopamina, serotonina, noradrenalina ter nevrološko aktivnih endogenih in sintetičnih analogov v centralnem živčnem sistemu. Raziskave monoaminergičnega sistema in tamkaj udeleženih reakcij so pomembne v klinični in molekularni medicini ter farmakologiji. Nova spoznanja, ki jih dajejo raziskave dr. Mavrija in njegove skupine, povezujejo kemijsko fiziko z medicinskimi znanosti, kar je velikega pomena za razumevanje kliničnih učinkov na molekularnem nivoju in predstavlja zgleden primer interdisciplinarnega prostopa.

Janez Mavri je diplomiral na Fakulteti za kemijo in kemijsko tehnologijo Univerze v Ljubljani leta 1987 in tam leta 1992 tudi doktoriral. Tematika doktorskega dela so bile kratke vodikove vezi, ki jih je proučeval z orodji molekulskega modeliranja pod mentorstvom akad. prof. dr. Dušana Hadžija. Teoretične raziskave vodikove vezi so predstavljale vodilni del njegovih aktivnosti še deset let, vključno s podoktorskim usposabljanjem na Univerzi v Groningenu, Nizozemska pri prof. H. J. C. Berendsenu.

Leta 2004 se je usmeril v proučevanje delovanja encimov z metodami večnivojske simulacije. Kot Fullbrightov štipendist je gostoval na University of Southern California pri prof. Ariehu Warshelu, kasnejšemu dobitniku Nobelove nagrade za kemijo. Prvovrstne simulacijske tehnike za proučevanje encimskih reakcij je prenesel v slovensko raziskovalno okolje, kjer jih je s svojo raziskovalno skupino še nadgradil in izpopolnil ter postavil v kontekst biomedicinske problematike.

Janez Mavri vodi oz. je vodil več raziskovalnih projektov, med drugim program ARRS v več obdobjih, bil pa je tudi gostitelj in odgovorni nosilec individualnega projekta Marie Curie. Od leta 2006 ima raziskovalni naziv znanstvenega svetnika.

Pedagoško delo dr. Mavrija obsega mentorstvo oz. somentorstvo šestim doktorantom ter enajstim diplomantom oz. magistrantom. Od leta 2019 je dr. Mavri redni profesor za področje farmecevtske kemije na Fakulteti za Farmacijo Univerze v Ljubljani.

Janez Mavri je avtor 117 izvirnih znanstvenih člankov, ki so zbrali 2128 čistih citatov, h-indeks = 28.

Izbrani članki :

1. R. Vianello, M. Repič and J. Mavri, How are biogenic amines metabolized by monoamine oxidases? Eur. J. Org. Chem. (2012) 7057-7065. IF=3,34

2. A. Prah, E. Frančišković, J. Mavri, J. Stare, Electrostatics as the Driving Force Behind the Catalytic Function of the Monoamine Oxidase A Enzyme Confirmed by Quantum Computations, ACS Catal. 9 (2019) 1231-1240. IF=12,35

3. M. Kržan, J. Keuschler, J. Mavri, R. Vianello, Relevance of Hydrogen Bonds for the Histamine H2 Receptor-Ligand Interactions: A Lesson from Deuteration, Molecules 10 (2020) 196. IF= 4,08

4. M. Pavlin, M. Repič, R. Vianello, J. Mavri, The Chemistry of Neurodegeneration: Kinetic Data and Their Implications, Mol. Neurobiol. 53 (2016) 3400–3415. IF=6,19

5. R. Borštnar, M. Repič, S.C.L. Kamerlin, R. Vianello, and J. Mavri, Computational Study of the pKa Values of Potential Catalytic Residues in the Active Site of Monoamine Oxidase B, J. Chem. Theor. Comput. 8 (2012) 3864–3870. IF=5,39

Univerzitetna koda predmeta: 3MAi13

Letnik: 1

Predavatelj:

ECTS: 9

Obseg:

  • Predavanja: 30 ur
  • Vaje: 30 ur
  • Samostojno delo: 210 ur

Vrsta predmeta: izbirni

Jeziki: slovenski, angleški

Metode poučevanja in učenja:
predavanja, praktične vaje, individualno seminarsko in projektno delo, predstavitev rezultatov in razprava o projektnem delu z nosilcem in drugimi študenti.